1｜长效生长激素，纳入国采可能性多大？
6月28日，美国FDA批准辉瑞（Pfizer）与OPKO Health联合研制的长效人生长激素类似物Ngenla（somatrogon）上市，该药用于治疗3岁及以上因内源性生长激素分泌不足而导致生长缓慢的患儿，仅需每周皮下注射一次。
据Frost&Sullivan公司预测，到2030年全球儿童生长激素缺乏症的治疗市场将达到60亿美元。
那么国内生长激素的市场情况如何呢？
人生长激素（hGH）由191个氨基酸组成，分子量在22KDa左右，是调节机体代谢，促进人体生长发育最重要的一种肽类激素。
短效生长激素需要每日注射给药，而长效生长激素每周仅需注射一次，每年可少打313针，能有效提高治疗效果，减少因注射相关的不适，是解决儿童用药依从性差的重要手段之一。
01 国内生长激素现状
目前国内市场在售的生长激素类型有三种，分别为短效生长激素（粉针剂）、短效生长激素（水针剂）、以及长效生长激素（水针剂）。
1998年，国内上市了第一款重组人生长激素——生长激素粉针剂，也是目前竞争厂家最多的一款产品，共有6家企业获批生产。2005年，国内第一款水针剂获批上市，相对于粉针剂而言，其制备过程无需冷冻干燥，生物活性更高、稳定性更好，但患儿仍需每天注射该产品，目前国内仅有3家企业获批生产。2014年，长春金赛的聚乙二醇化重组人生长激素水针剂获批上市，是我国首个、且目前唯一市场在售的长效人生长激素；该产品每周仅需注射一次，能有效避免漏针情况，提高了患儿的耐受度、依从性和治疗效果。
2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端生长激素销售规模约为67亿元，国内药企占据市场“大头”，其中长春金赛市占比超80%；在粉针剂市场，长春金赛以超50%的市场份额稳居品牌TOP1，安科生物和联合赛尔紧随其后；在水针剂市场，长春金赛市场份额高达99%，安科生物及诺和诺德合计占比不足1%；而长效生长激素销售规模已超过7亿元，同比增长33.71%。
02 长效生长激素
2007年，韩国LG生命科学公司推出了全球首款微球缓释长效生长激素。2014年，中国CFDA批准了长春金赛的PEG化长效生长激素，该产品也是目前国内唯一获批的长效生长激素。生长激素的长效化技术主要有微球、融合蛋白、前药修饰和聚乙二醇化等技术。
一、融合蛋白技术
融合蛋白技术是指利用基因工程等技术将某种功能蛋白与其他天然蛋白融合而产生的新型蛋白的技术，其通过增大分子量，减少肾小球的滤过作用，延长血浆半衰期。目前可以利用的融合蛋白包括Fc蛋白、HSA、CTP等。
1.1、Fc融合蛋白
亿一生物的F-899和济川药业的TJ101均是采用Fc融合蛋白技术开发的，其区别在于F-899是重组人生长激素同源二聚体与人IgG2-Fc形成的融合蛋白，而TJ101采用的是hyFc融合蛋白技术（hyFc由IgD和IgG4的一部分组成）。与短效重组人生长激素药物相比，该产品的蛋白质分子量较大，体内半衰期明显延长，可有效改善病患的依从性。
1.2、HSA融合蛋白
优诺金生物采用的HSA融合蛋白技术，是将脂肪酸通过乙酰化和定点突变的生长激素分子结合，脂肪酸再与血浆白蛋白形成可逆结合，从而延长半衰期。由于人血白蛋白半衰期长达19天，无免疫源性，其本身也是天然载体，可在酵母中大量表达降低成本，是非常理想的融合载体。
1.3、CTP融合蛋白
辉瑞的Ngenla采用的是CTP融合蛋白技术，将2个和1个人类绒毛膜促性腺激素β亚基的CTP融合蛋白，分别连接到生长激素分子的C和N末端，可有效延长生长激素的半衰期。CTP蛋白是人体内天然的蛋白质，免疫原性非常低。
二、前药修饰技术
TransCon技术又名“暂时连接技术”，维昇药业的隆培促生长素便是基于该技术开发的。隆培促生长素包括三个部分：未经修饰的生长激素、惰性载体分子和连接结构。该产品注射至人体后，在生理条件的pH和温度下，可在体内连续7天释放具有活性的生长激素。
2022年11月，维昇药业宣布其长效生长激素——隆培促生长素在中国的Ⅲ期关键临床试验达到主要研究终点，治疗52周后年化生长速率优于短效生长激素，且安全性相当。
三、PEG修饰
PEG修饰技术，是目前最常用于蛋白质长效化的技术之一。PEG本身具有无毒、无免疫原性、水溶性佳等特点，蛋白质药物通过PEG修饰以后，最显著的特点就是延长半衰期，同时也可提高药物的稳定性，改善药物的药代动力学。
3.1、Y型PEG修饰
Y型PEG修饰技术，是厦门特宝独有的一种长效技术。2023年6月，公司采用Y型PEG修饰的长效升白药——拓培非格司亭注射液获NMPA批准上市。此外，厦门特宝的Y型聚乙二醇重组人生长激素注射液已进入III期临床，有望在未来几年内获批上市。
3.2、U型PEG修饰
目前国内上市的长效生长激素——聚乙二醇重组人生长激素注射液（长春金赛），采用的便是U型PEG结构——PEG双链连接在赖氨酸母核上。该产品与上市近20年的聚乙二醇干扰素α-2a注射液（罗氏）结构相同，安全性良好。值得一提的是，该技术的应用，既可保证生长激素的稳定性和安全性，也可保证制备过程中产物的高度均一性。
03 长效生长激素是否会纳入国采？可能性不大
在国内，因生长激素缺乏症而接受治疗的患儿不足3万名，药物治疗渗透率不到1%，相对于欧美发达国家10%以上的渗透率，国内生长激素市场仍有很大的增长空间。据Frost&Sullivan预计，2030年中国儿童生长激素缺乏症的治疗市场规模将超过200亿元，市场潜力十分巨大。
目前，短效的生长激素已相继被部分省市纳入集采，但主要产品是粉针剂，水针剂因报量太少，暂无法实现“以量换价”，企业参与度普遍不高。不过，国内生长激素市场由短效向长效的更迭则是必然趋势。
未来，随着粉针剂和水针剂进一步纳入集采、长效生长激素年治疗费用的下降、以及更多长效生长激素厂家加入市场竞争，长效生长激素的市场规模有望迎来新一轮的扩容。
根据2021年国务院印发的《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》，笔者分析，短期内长效生长激素被纳入国采的可能性不大，主要原因有以下4点：
1、身高发育不足并不是危及生命的疾病，其具备改善需求属性；
2、生长激素需要长期注射，院外为主要市场，短效生长激素虽被纳入国家医保（乙类），但每年医保支付金额约为5亿元，即使该类产品被纳入集采，医保节省的费用不多；
3、企业无法实现“以量换价”，产品降价动力不足；
2｜市值一夜蒸发15亿美元，一个落败的Me better故事
一直以来，“me better”策略，为药企打造了一个动听的故事。
就像一条捷径，它能够让药企降低原始创新研发的风险，快速通向成功。“药王”礼来，也证明了该路径的可行性。
但凡事，总有两面性。在这条看似完美的捷径背后，隐藏着一个残酷的现实：
对于小药企而言，如果me better药物领先的幅度不够大，很容易被大药企的“钞能力”抹去优势。
TG就是这样的一个例子。
/ 01 /CD20单抗升级之争
作为一个已经被发现老靶点，CD20单抗吸金能力不减当年。以至于这一领域不断加入的后来者，仍然能获得资本市场的青睐。
TG治疗就是这样一个例子，其核心产品为CD20单抗Briumv用于治疗复发型多发性单抗。正是基于Briumv，TG治疗市值最高超过80亿美金。虽然在资本寒冬中，TG治疗股价一度跌至谷底，但去年三季度以来，因为Briumv的上市，TG治疗上演了超20倍涨幅的好戏。
为何TG治疗能够获得资本市场的青睐？答案在于，Briumvi是一款me better产品。
在Briumvi之前，诺华和罗氏的Kesimpta、Ocrevus两款CD20单抗，早已分别于2020年、2017年获批上市后。并且，这两个对手的商业表现都不容小觑。2022年，Kesimpta、Ocrevus的销售额分别为11亿美元和67亿美元。
但Briumvi最大的亮点，在于给药频率优势。在三种CD20中，Briumvi的给药频率最低，仅需在起始剂量后每年给药两次，给给药一小时。
而Kesimpta需要每月注射一次，Ocrevus需要两周内注射两次，然后每24周注射一次，每次给药两小时。
在依从性之外，Briumvi的疗效和安全性也是得到了充分证明。
在其关键的ULTIMATE I和ULTIMATE II研究中，Briumvi证明，与特立氟胺相比，年复发率相对降低了59%和49%。
安全性方面，Briumvi也令人满意。使用Briumvi治疗的多发性硬化症患者的总体感染率与使用特立氟胺治疗的患者相似，分别为55.8%和54.4%。
在不少投资人看来，凭借着给药频率上的优势，作为后来者的Briumvi有望抢占Kesimpta、Ocrevus部分市场。
要知道，多发性硬化症背靠的市场并不小。根据弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球多发性硬化症药物市场将增长到315亿美元。
有分析师预测，到2027年Briumvi能够占据CD20市场份额的20%，这并非一个小数目。也正因此，市场对于Briumvi充满期待。
/ 02 /未能达到的预期
遗憾的是，就在华尔街的分析师们的算盘打得越发响亮之际，TG治疗的一纸业绩报告将所有人带回了现实。
8月1日，TG治疗公布二季度业绩报告，报告期内Briumvi在美国的净销售额为1600万美元，环比增长100%。从Briumvi获批上市以来，其给TG治疗带来的总收入约为2400万美元。
看起来，Briumvi销售额增长迅猛，但是投资者对TG治疗交出来的这份成绩单却难言满意。
此前，华尔佳分析师普遍预测，Briumvi的二季度销售额将在2400万美元到3200万美元之间。而现在，TG治疗业绩与预测之间存在一定差距。
就在同一天，TG治疗还公布了另一则消息，其将Briumvi美国以外地区的商业化权益，授予Neuraxpharm，在这比交易中，TG治疗从中获得了1.4 亿美元的首付款。
这笔交易进一步让投资者失去耐心。因为，在投资者看来，将重磅产品的海外权益“低价”卖了出去，意味着TG治疗价值的缩水。
在这两个消息的共同作用下，8月1日，TG治疗的股价暴跌近50%，市值也一夜蒸发15亿美元。
当然了，对于TG治疗来说，这么做也无可厚非。因为，在其发展之路上，来自于罗氏的压力不容小觑。
7 月 13 日，罗氏每年两次的皮下注射版本CD20单抗Ocrevus，在治疗复发性多发性硬化症（RMS）或原发性进行性多发性硬化症（PPMS）患者的 III 期临床试验达到主要终点和次要终点。
此前，对于Briumvi来说，最大的优势便是给药的依从性。但如果罗氏皮下版本的Ocrevus获批上市，Briumvi的竞争力将不再明显。这，显然才是TG治疗面临的最大隐忧。
但未雨绸缪，终归是非常有必要的。
/ 03 /小药企的力不从心
TG治疗的遭遇，也说明了一点，作为一家小药企，要想在巨头林立的市场脱颖而出，可能有点力不从心。
实际上，在商业化层面，TG治疗已经做了最大努力。
一方面，TG治疗聘请了具有诺华、百健等制药巨头工作经历的销售代理，来营销和销售Briumvi。另一方面，选择了打价格战的策略，与罗氏等巨头分庭抗礼。
目前，Briumvi的定价，是三款治疗多发性硬化症的CD20单抗中最低的：
其定价为5.9万美元/年，而Kesimpta和Ocrevus定价分别为9.15万美元/年和 7.1万美元年。
但一个颇为残酷的现实是，无论TG治疗再怎么努力，投入再多的营销预算，它作为一个实力有限的后来者，似乎也难以迅速攻占罗氏、诺华这些多发性硬化症领域的主导者的领域。相反，这些巨头也能够在药物的依从性方面后来巨上，完成对TG治疗的追赶。
或许，这也反映了一个残酷的现实，me better策略对于实力单薄的小药企来说，所带来的护城河并不牢固。
尤其是对于那些，疗效、安全性与同类药物的差距并没有拉的特别开的药物来说，大药企强大的销售能力，可以将Biotech微不足道的优势完全抹杀。
3｜慢性髓性白血病领域，BCR-ABL抑制剂新药如何突破?
慢性髓性白血病（CML）又称慢性粒细胞白血病，是一种从骨髓造血细胞开始侵入血液的癌症，属于罕见的恶性血液疾病，占成人白血病的15%。根据NIH数据显示，全球年发病率为1.6/10万～2/10万，美国CML的年发病率约为1.9/10万人，2023年将有约8930例新发患者。在20世纪70年代中期，CML5年生存率只有20%，随着BCR-ABL抑制剂陆续获得批准上市，最新数据显示，CML的5年（2013-2019年）生存率达到了70.6%，增加了两倍多，预示着大部分患者存在长期用药需求。中国几个地区的流行病学调查显示国内CML的年发病率为0.39/10万～0.55/10万，中国CML患者较西方更年轻化，中位发病年龄为 45～50 岁，西方国家的中位发病年龄为67岁。
随着CML病例增加的推动，预计在未来几年BCR-ABL抑制剂的市场将出现高速增长。目前，全球已经批准8款BCR-ABL抑制剂，还有一些在特定地区获得批准，从第一代到现在的第三代，以及正在临床研发的第四代，什么是新一代BCR-ABL抑制剂研发的突破口呢？
▶突破口1：解决获得性耐药
诺华在BCR-ABL1抑制剂领域占有举足轻重的位置，获批的8款BCR-ABL抑制剂中占据了3款。伊马替尼是第一个被批准用于治疗CML的BCR-ABL抑制剂，作为第一代抑制剂，使CML患者10 年生存率达到85％～90％，年销售额峰值更是逼近50亿美元，其临床和商业上的成功导致了更有效的BCR-ABL抑制剂的开发。
然而，在其专利到期后，伊马替尼面临着仿制药的激烈竞争，2015年销售额开始收到影响，到2016年销售额直接下跌28.7%。随着其他BCR-ABL抑制剂在市场上的出现和更多的管线开发，BCR-ABL抑制剂的市场份额将由非专利药物主导。
获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战，对于接受第一代伊马替尼治疗的CML患者中，2年耐药率在加速期达到40%-50％，在慢性期也是达到了10％左右。
2006年，BSM的第二代BCR-ABL抑制剂达沙替尼问世，靶点更为广谱，与伊马替尼同为一线治疗药物，销售额逐年增加，根据BSM 财报显示，2022年达沙替尼年销售额为21.65亿美元，同比增长2%。达沙替尼适应症包括：对伊马替尼耐药，或者不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）的成年患者。此外，达沙替尼还可用于治疗患有Ph+急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)的成年人。
但，有T315I突变的CML患者对目前所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药，因此2021年出现第三代BCR-ABL抑制剂。如诺华的Asciminib，以及亚盛医药的奥雷巴替尼，奥雷巴替尼是我国首款第三代BCR-ABL抑制剂原研药，这些新一代BCR-ABL抑制剂专门用于治疗对伊马替尼治疗产生耐药性的患者和有T315I突变的CML患者。
▶突破口2：疗效更好，副作用更低
虽然市场主要由大型制药公司主导，如诺华、辉瑞、BSM等，但较小的公司也可以凭借第四代新型BCR-ABL抑制剂进入市场，与已经建立市场的这些药物相比，新的药物需要提供更好的治疗效果和更少的副作用，如通过与肉豆蔻酰口袋结合，变构抑制ABL蛋白酪氨酸激酶，具有更强的选择性且保持对耐药性突变蛋白的活性。
总部位于俄罗斯的Fusion Pharma公司，一直在进行其候选PF-114的临床试验，用于治疗CML耐药形式的患者，包括那些具有对携带T315I突变的费城染色体阳性(Ph+)白血病患者。与普纳替尼不同，它具有更少的侧激酶靶点，这使得PF-114在保持疗效的同时具有更高的安全性。虽然PF-114的I/II期试验正在进行中，但该公司已计划将该药物用作携带T315I突变的CML患者的第一、第二和第三线治疗的第三期试验。
在国内，深圳塔吉瑞生物旗下在研新药TGRX-678片已获得CDE临床许可，目前在北京大学人民医院进行 I 期临床试验，已成功完成首例受试者给药。TGRX-678 研发状态处于国际先进、国内第一的地位，属于原创 1 类新药。该产品就是通过与肉豆蔻酰口袋结合，有望解决目前已上市或临床在研药物无法解决的突变耐药、不耐受和毒性等难题，突破 CML 患者需要终身服药的困境。
4｜O药的十年躺赚之路
在O药强力的专利保护网下，又一家大药企向百时美施贵宝低头。近日，百时美施贵宝和阿斯利康就就PD-L1抑制剂Imfinzi和CTLA-4抗体Imjudo的所有专利纠纷达成和解，为此，阿斯利康向百时美施贵宝支付了5.1亿美元的诉讼和解金。
▶OK专利大战
“878专利”的权利要求范围覆盖十分广泛，几乎覆盖了所有能够用于癌症治疗的人源化PD-1抗体。其他制药企业只要涉及PD-（L）1免疫抑制信号，基本都会落入“878专利”的权利保护范围。
为使该专利无效，2011年6月，Merck就在该专利规定的时间内向欧洲专利局提交了抗议，主张“878专利”所要求的权利保护范围太广，只要涉及PD-（L）1免疫抑制信号基本上都无法规避，应对该专利作无效处理。
然而欧洲专利局认为，在有科学创新性以及科研数据支持的情况下，应当予以支持。2014年6月，欧洲专利局撤回了默沙东2011年申请的专利抗议，判定“878专利”有效。而K药再次面临被“878专利”及其同族专利锚定的威胁。因此，默沙东转而在欧盟的单个国家内不断进行专利挑战，然而结果无一例外，全部以失败告终。
之后默沙东又进行反击，挑战了BMS的一系列专利的有效性。期间，本庶佑前往美国出庭作证，并为专利诉讼提供了支持。这场专利战最终在2017年1月以双方全球和解告终，默沙东付出了6.26亿美元首付款以及支付未来十年K药全球销售分成的代价。
注：2017至2023年间，默沙东需根据K药的全球销售收入总额的6.5%向后者支付销售分成。2024至2026年，则以2.5%的比例支付销售分成。百时美施贵宝与小野制药则按照3:1的比例分配这笔销售分成。
▶躺着赚钱的O药
和O药专利败诉后，K药的销售未受影响，反而一路高歌。2018年，K药全球销售额首超O药，此后持续保持高于O药的年销售增长率，2022年全球销售额已突破200亿美元，今年将取代修美乐登顶新一任药王。
而自2017年专利和解以来，K药销售额累计达到754.67亿美元，给到O药的分成48.47亿美元，百时美施贵宝能分走36.35亿美元。以K药年销售额200亿美元计，未来5年时间内，O药至少还可以从K药那再分走33亿美元的销售分成。（图1）
在其严密的专利网之下，要向百时美施贵宝进贡的不止K药一家。当前海外所有PD-（L）1产品，包括罗氏的PD-L1、阿斯利康的PD-L1都触及到了百时美施贵宝的PD-1专利，同样也需要上交专利费。这也是海外市场并没有出现像国内那么多的PD-1的重要原因之一。
由于BMS/小野制药的专利布局过于成功，罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi也都相继被起诉。
最终罗氏也缴械投降，2020年，罗氏与BMS/小野制药达成和解协议，罗氏为此支付了3.24亿美元的费用，并在2026年末每年都需要支付全球销售净额个位数的专利许可费。
也有一些企业为了避免专利纠纷，与BMS达成了专利许可。2018年8月，BMS和再生元/赛诺菲达成关于其Libtayo的专利许可，条件包括：再生元/赛诺菲付给BMS 2000万美元首付款+专利许可费， 2023年底之前支付给百时美施贵宝/小野制药8%的Libtayo销售分成，2024-2026年间以2.5%比例上交销售分成。
而没有获得专利许可也没有达成和解的阿斯利康则被BMS一诉再诉。如今，也不得不向BMS低头。
▶国产PD-1出海的专利挑战
虽然海外PD-1的专利大战打的火热，但基本上没有波及国内市场。这是由于我国与海外专利申请制度存在显著的区别，专利授权标准较为宽松，往往可以使用功能性限定。而在我国，抗体专利授权标准较为严苛，通常会将专利细致到序列限定型的要求。
在PD-1这个靶点上，国际专利保护的对象明确为“PD-1靶点”，而国内专利保护则明确为“氨基酸序列”。因此，极大的降低了国内不及企业绕开专利保护的难度，从而也使得国内涌现了大批的PD-1研发。
行业动态
5｜Lancet子刊 | 「神药」二甲双胍，逆转表观年龄，有助于抗衰老
2023年7月，香港大学Luo Shan作为通讯作者在 Lancet Healthy Longevity 在线发表题为“Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank”的研究论文，该研究提供了遗传验证证据，证明二甲双胍可能通过靶向GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)促进健康衰老，其作用部分可能是由于其降糖特性。该研究支持二甲双胍和长寿的进一步临床研究。
二甲双胍是普通人群中治疗2型糖尿病的一线药物，人们越来越认识到它对与年龄有关的疾病具有潜在的保护作用，并且有人提出，二甲双胍可以促进健康老龄化。观察发现，在不同的患者群体中，二甲双胍的使用与较低的死亡风险相关，尽管这些关联是否由混杂和不朽的时间偏差驱动尚不清楚。一项小型随机对照试验(MILES, n=14)提供了初步证据，证明二甲双胍可以导致影响衰老途径的转录组变化一项更大的为期6年的试验，靶向老化与二甲双胍(TAME, n=3000)，探索二甲双胍在长寿中的作用仍处于准备阶段。
在缺乏随机对照试验数据的情况下，考虑到传统观察性研究的局限性，遗传学的使用可以为二甲双胍的使用提供另一条证据链，并可能增加药物开发成功的机会。孟德尔随机化研究利用在受孕时随机分配的遗传变异，因此这种研究设计比其他观察性研究设计更不容易受到混淆的影响。先前的孟德尔随机化研究表明，二甲双胍通过AMP激活的蛋白激酶(AMPK)依赖和AMPK不依赖的途径，对衰老相关疾病(即心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病和骨关节炎)具有潜在的保护作用。为了探索二甲双胍是否可以重新用于促进健康老龄化，同时规避残留混杂等传统方法的局限性，作者使用药物靶向孟德尔随机化研究来破译二甲双胍对英国生物库中衰老生物标志物的靶标特异性影响作为遗传验证的一种形式。
图2：HbA1c降低对表型年龄和白细胞端粒长度的影响（图源自 Lancet Healthy Longevity ）
这是第一个全面探索二甲双胍对衰老生物标志物的靶向特异性作用的药物靶向孟德尔随机化研究之一。二甲双胍的靶点GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)与更年轻的表型相关，这可能部分是由于HbA1c的降低，因此反映了二甲双胍的降糖作用。使用倾向评分匹配分析来探索二甲双胍使用与衰老生物标志物的关系，二甲双胍使用者比其他降糖药使用者具有更年轻的表型年龄。先前的动物研究表明，二甲双胍可以改善其他物种的健康和寿命，如秀丽隐杆线虫和小鼠，并考虑了许多潜在的机制。作者的发现与观察性研究一致，在不同的2型糖尿病患者群体中，使用二甲双胍与降低全因死亡率风险相关。药物靶孟德尔随机化研究增加了证据，表明这些发现不太可能是由于适应症引起的混淆，这是药物流行病学研究的一个常见限制。更重要的是，鉴于英国生物银行是一项基于人群的队列研究，该研究扩展了二甲双胍的老年保护作用可能适用于普通人群的证据。
6｜88%患者3个月后获完全缓解，溶瘤病毒疗法治疗膀胱癌数据出炉
近日，CG Oncolog宣布完成1.05亿美元的超额认购融资，该资金将用于推进其针对膀胱癌的处于后期临床开发阶段的溶瘤病毒疗法cretostimogene grenadenorepvec（CG0070），以获得FDA的批准。
该公司的主要候选药物CG0070是一种膀胱内给药的溶瘤病毒疗法，基于一种改造的5型腺病毒（Ad5）骨架，包括一个肿瘤特异性启动子，和一个粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）转基因。在裂解肿瘤细胞后，GM-CSF与肿瘤特异性抗原和其他危险信号一起释放。GM-CSF可以激活树突状细胞（DC），DC细胞识别肿瘤抗原，并将其呈递给细胞毒性和辅助性T细胞，从而促进其成熟。然后，这些T细胞能够在整个身体中循环，识别并攻击残留的肿瘤细胞。
目前，CG0070处于单药治疗卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的3期临床试验BOND-003中。此外，CG0070也在开展与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合治疗相同适应症的2期研究CORE-001。CG0070与另一种PD-1抑制剂纳武利尤单抗联用治疗肌层浸润性膀胱癌的研究CORE-002也在评估中。作为单一疗法时，CG0070表现出了潜在“best-in-class”的疗效和安全性，在与免疫检查点抑制剂联合使用时，联合疗法展现了强大的响应率。
7｜他汀再发威：不止抑制多种肝病进展，还可降低肝癌发生率
他汀类药物（一类降胆固醇药物）对心血管和死亡率的益处，代表了20世纪主要的医学突破之一。对其强大益处的进一步研究导致了新的分子机制的发现，以及心血管疾病以外的有益临床效果。本研究将回顾越来越多的科学和临床证据，表明使用他汀类药物有助于防止肝脏疾病的进展。
1、他汀类药物的作用机制：经典与多效性模型
20世纪60年代，由于对降胆固醇药物的研究，Akira Endo首次发现了他汀类药物。诺贝尔奖获得者Michael Brown和Joseph Goldstein的研究证明了他汀类药物抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶与低密度脂蛋白(LDL)降低之间的关系。在经典模型中，他汀类药物的临床益处，如预防心肌梗死，归因于降低LDL。
随着他汀类药物使用的扩大，新的生化和临床益处被发现，导致了多效模型的发展，该模型提出了多种积极作用机制。除胆固醇研究外，研究发现下游抑制类异戊二烯中间体形成可影响典型Ras和Rho级联反应，后来证明其对心脏纤维化有益。通过上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)， 他汀类药物的血管舒张作用使心脏和血管均能获得益处。他汀类药物通过抑制巨噬细胞蛋白激酶C信号通路和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT通路等机制增强抗炎作用，这也有助于预防恶性肿瘤(图1)。其他抗肿瘤机制包括下调Raf/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径，增加肿瘤抑制因子p21和p27的持久性。
这些不同的机制为观察到的心血管疾病以外的益处带来了生物学上的合理性。通过前面提到的广泛的Rho激酶信号传导变化和更特异性的肝窦内皮细胞诱导Kruppel样因子2（KLF2），他汀类药物被证明可增加肝硬化大鼠的内皮一氧化氮产生并降低肝内阻力，从而降低门静脉高压。回顾性临床数据显示，胰腺炎、肾病，和肺炎发病率降低被观察到。小型前瞻性试验显示对静脉血栓栓塞和多发性硬化症中的脑萎缩有益。临床前和临床数据显示，他汀类药物有望用于预防和治疗实体瘤，包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和结肠直肠癌。
2、他汀类药物在血脂异常和慢性肝病中的多种益处
最近的研究表明，他汀类药物可能对某些慢性肝病有早期益处。最可靠的数据是非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其中他汀类药物通常已经适用于血脂异常或心血管风险。在三项评估阿托伐他汀（ATV）心血管预后的随机临床试验（RCT）中，事后分析显示肝酶和脂肪变性在影像学上有改善。在一项有嵌套病例对照的回顾性横断面试验和一项有20例NASH患者参与的小型前瞻性试点研究中，瑞舒伐他汀的 NASH 组织病理学评分有所改善。
然而，单纯血脂异常并不能决定治疗。原发性胆汁性胆管炎 （PBC） 可由脂蛋白 X 引起高胆固醇血症，脂蛋白 X 是一种抗动脉粥样硬化复合物。大型回顾性研究和一项 400 人的前瞻性队列研究显示 PBC 患者的心血管风险无增加。因此，尽管他汀类药物治疗在PBC中是安全的，目前仅当有心血管风险时才推荐使用。
由于益处因疾病病因而异，在慢性肝病早期使用他汀类药物的建议可能有所不同。此外，还需要前瞻性研究和试验来阐明他汀类药物可能的益处并确定其临床作用。
3、改善门脉高压的证据
当肝静脉压梯度(HVPG)下降20%或小于12 mm Hg 以下时，门静脉高压后遗症显示临床改善。辛伐他汀(SMV)可以通过上述KLF2途径，在30分钟内通过显著增加人的窦静脉压力，从而增加肝脏一氧化氮。同样，在1个月时，SMV显示HVPG有8.3%的改善。
2018年ATV在普萘洛尔治疗下的随机对照试验显示，HVPG的降低超出了非选择性β受体阻滞剂的作用。尽管干预组（ATV和普萘洛尔）中90%的患者达到了HVPG目标，但该试验并未显示再出血方面的统计学或临床相关性改善，可能是由于样本量限制（n = 23）。
在6项针对无肝硬化但患有慢性肝病（包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、乙醇和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD））患者的回顾性研究中，洛伐他汀或ATV等他汀类药物通常以剂量依赖性方式与肝硬化和失代偿进展减少有关(表1)。在代偿性肝硬化患者中，他汀类药物与失代偿性肝硬化进展和死亡减少相关。这些这些益处与治疗时间长短密切相关，Child-Pugh A/B级肝硬化患者每治疗一年，死亡率降低8% - 9%。
不幸的是，只有一项具有临床相关主要结局的前瞻性随机对照试验已经完成。这项 2016 年的前瞻性RCT比较了在静脉曲张出血患者中使用SMV和安慰剂的比较。未观察到再出血减少（23.1% vs 20.3%）;然而，观察到2年无移植生存期的益处（79.2%对89.4%）。目前，在欧洲、北美和南美有多个临床试验招募，以进一步解决临床效益问题。
5、回顾性资料显示他汀类药物可降低肝细胞癌的发生率
2015年，肝癌是全球第六大确诊癌症，新增确诊病例85.4万例;肝癌是第四大癌症死亡原因，死亡病例81万例。他汀类药物已显示出各种类型癌症的发病率和复发率下降的证据。机制上实验表明，化学预防是通过对经典的胆固醇合成的抑制以及典型恶性信号通路和多种影响炎症、细胞迁移、侵袭、和血管生成的致癌基因产物的广泛变化来实现的。
超过20项回顾性分析显示，他汀类药物与肝细胞癌(HCC)在各种肝病病因中的发病率较低相关(表2)。这在亚洲、北美和欧洲的病毒性肝炎人群中得到了最广泛的研究。对糖尿病或NAFLD的小规模研究也表明，服用他汀类药物的患者HCC发生率较低。有趣的是，在接受切除或移植的HCC患者中，服用他汀类药物的患者HCC复发的频率较低。
不幸的是，目前还没有关于他汀类药物化疗预防HCC的前瞻性试验。前瞻性预防冠状动脉硬化试验中癌症发病率的回顾性分析，最初旨在评估263名患者的心血管事件（179例服用他汀类药物），受限于低癌症发病率(17例)，只有1例HCC病例。在针对肝细胞癌患者的 PRODIGE‐11 试验中，普伐他汀没有临床益处。
值得注意的是，普伐他汀缺乏益处可以用其亲水性来解释。虽然没有特定的他汀类药物显示出与其他他汀类药物相比，在全因死亡率或肝硬化进展方面具有一致的益处，但最近的多项回顾性分析发现，减少HCC的益处仅限于亲脂性他汀类药物。这些新发现得到了之前的体外研究的支持，这些工作显示亲脂性他汀类药物氟伐他汀类和 SMV抑制细胞周期进展，并使平衡从抗凋亡的Bcl-2向促凋亡的Bax倾斜。
6、潜在风险和建议的监控
前瞻性试验不仅需要评估他汀类药物在慢性肝病中的疗效，还需要研究在这些独特人群的药代动力学和不良反应。最近的荟萃分析显示，糖尿病患者人数略有增加，但有统计学意义，在一项研究中，需要伤害225名患者（超过4年）；另一项研究中，发病率为2.2%(2年)。如果他汀类药物在患有NASH等疾病的患者中诱发糖尿病，则预期的益处可能会被抵消。
在考虑他汀类药物治疗失代偿性肝硬化时必须谨慎，尤其是Child-Pugh C级。随着肝功能恶化，肌病和横纹肌溶解的风险增加。虽然肌痛很常见（5%-10%），但真正的肌炎（>0.9%）和横纹肌溶解（>0.2%）在没有肝病的患者中很少见，大多继发于剂量和药物相互作用。在晚期肝硬化中，接受SMV (40mg / d)治疗的患者横纹肌溶解的发生率高于预期。如果为这些患者开具了他汀类药物，则需要常规血清肌酸激酶筛查进行密切监测。
在这里，我们回顾了他汀类药物作为减缓肝病进展和肝癌的化学预防疗法的令人鼓舞的临床前、回顾性和前瞻性临床数据。虽然很有希望，但我们目前缺乏大量的前瞻性数据来改变关于他汀类药物在慢性肝病中的使用指南。幸运的是，多个临床试验目前正在招募，可以提供所需的证据。
8｜运动的力量：10 分钟改变癌症患者免疫系统，破坏肿瘤
例如，乳腺癌等级与 CD4 +细胞计数在基线时呈负相关；淋巴结受累与总白细胞计数、CD3 + T 细胞计数、CD4 + T 细胞计数、CD19 + B 细胞计数和 CD14 + CD16 +单核细胞计数在基线时呈负相关；激素受体状态也与不同类型的免疫细胞计数在基线时呈负相关或正相关。因而，对于乳腺癌患者提升免疫细胞水平是非常有必要的。
近期，在 Nature 旗下 Scientific Reports 发表的一篇探究急性运动对新诊断的乳腺癌患者循环免疫细胞的影响的研究，研究发现急性运动可以促进免疫细胞的动员和增加，可能对乳腺癌患者的免疫功能有积极的影响。
总体研究设计比较简单，20 名未接受任何癌症治疗的女性乳腺癌患者进行了 10 分钟后中低强度的动感单车骑行后立刻以及 30 分钟后检测患者血液样本免疫细胞水平的变化。
研究发现，急性运动后总白细胞（CD45+）、CD19+ B 细胞、总 NK 细胞、CD56+ CD16+ NK 细胞和 CD14+ CD16+单核细胞的计数增加。此外总 NK 细胞和 CD56+ CD16+ NK 细胞在总白细胞中的比例以及 CD14+ CD16+单核细胞在总单核细胞中的比例的增加情况。而运动 30 分钟后上述细胞水平均出现了下降，除了总白细胞（CD45+）依然高于基线水平（p＜0.05），其余均恢复到基线水平。
对于 T 细胞统计发现，总 T 细胞和辅助 T 细胞的数量变化不显著，CD8+细胞毒性 T 细胞的数量在运动后立即显著增加（p < 0.05），在运动后 30 分钟恢复至基线水平。而 CD4 + CD8 + 双阳或 CD4-CD8-双阴 T 细胞数量均无明显变化。
对于粒细胞和单核细胞数量发现，粒细胞和总单核细胞的数量未产生显著变化，但运动后 CD14+CD16+单核细胞数量立即增加（p<0.05），且明显高于运动前水平运动后 30 分钟的基线（p<0.05）。经典 CD14+CD16− 和非经典 CD14−CD16+单核细胞的数量没有显著变化。
急性运动会导致新诊断的乳腺癌患者血液中的免疫细胞数量发生变化，急性运动后，总白细胞、T 细胞、B 细胞、NK 细胞和单核细胞的数量都有所增加，而粒细胞和经典型单核细胞的数量没有变化。
此外，急性运动还导致总 NK 细胞和 CD56+CD16+ NK 细胞的比例增加，以及 CD8+ T 细胞和 CD14+CD16+单核细胞的比例增加。
政策简报
9｜医保局：10月1日起，「取消」医院回款权
医保基金直接结算，正在逐渐覆盖更多地区、品种。
01
10月1日起
全部集采品种医保基金直接结算
10月1日起，湖南全省实施集采中选药品和耗材货款由医保基金直接结算。
医保基金直接结算被视为深化医改，促进医保、医疗、医药三医协同发展和治理，提高医保基金使用效率，降低医药流通成本的重要一步。
此番湖南规定，全省各级医保定点公立医疗机构通过全国统一的医保信息平台“药品和医用耗材招采管理系统”采购的国家、省际联盟、省级集中带量采购药品和医用耗材中选产品货款，均应纳入医保基金直接结算范围。
医保基金直接结算涉及医疗机构、各级医保经办机构、地方医保、财政、卫生健康等部门。一直以来，业内多认为，医保基金直接结算实现的关键在于权责分工和实操细节。
湖南提出，医保基金直接结算医药货款的结算原则有：属地管理，分级结算；统一流程，阳光结算；协议管理，厘清责任。具体的结算流程包含，(一)数据上传；(二)票据审核；(三)对账复核；(四)货款拨付。
各医院在医保招采系统采购的集采医药货款，按月由医保经办机构通过医保招采系统“医药货款结算管理”直接与医药企业进行结算，从基本医疗保险基金支出户拨付。
医疗机构要及时验收入库、完成票据审核及医药货款拨付数据复核确认工作，并将医保基金结算款不足以抵扣医药货款的部分按要求及时足额补齐。
此外，日前，湖南省医保局、湖南省卫健委、湖南省公共资源交易中心发布《关于深入推进医用耗材阳光挂网集中采购的实施意见（征求意见稿）》提出，有序推进医用耗材集中采购货款医保基金直接结算，提升货款结算效率，医保基金直接结算从集采品种向常规挂网品种迁徙。
据赛柏蓝统计，在全国范围内，无论是国家、省级、省际联盟集采的药品还是器械耗材，基本都在规定30天左右回款时限的同时，提倡直接由医保基金结算货款。
02
中央文件强调
推进医保基金与医药企业直接结算
医保基金直接结算是深化药品、医用耗材集中带量采购制度改革的重要内容之一。
“在落实医疗机构采购结算主体责任的前提下，探索通过在省级药品集中采购机构设立药品电子结算中心等方式，推进医保基金与医药企业直接结算。医保经办机构对医疗机构申请结算的医疗费用要及时审核，并足额支付合理医疗费用。”
据赛柏蓝统计，福建、山东、陕西、安徽、湖南、江西、广东、内蒙古、河北等省均跟进了医保基金与企业直接结算，其中福建是开展最早，执行情况较为理想的典范之一。
山东近几年针对医保基金直接结算、货款拖欠等工作，多次发文。2021年8月，山东省发布《医保定点公立医疗机构药品和医用耗材货款医保基金与医药企业直接结算实施方案》，计划于2025年在山东全省全面推行医保基金与医药企业直接结算工作。
总体来看，医保基金直接结算随着带量采购的开展大范围开始，也在随着带量采购范围的扩大而覆盖更多地区、医疗机构、品种。
根据《“十四五”全民医疗保障规划》的要求，到2025年，各省（自治区、直辖市）国家和省级药品集中带量采购品种要达500个以上，高值医用耗材集中带量采购品种达5类以上，医保基金直接结算还将继续扩围。
03
解决回款难的政策方向明确
主要在于各地落实
集采品种的增多，药械网采率的提高，各省招采平台的建设和全国统一医保信息平台的使用，都有望加速推进医保基金直接结算，而随着全国范围内，药械的挂网、交易、采购、结算流程的进一步理顺，回款顽疾也将逐渐好转。
一位业内人士指出，全国统一医保信息平台有助于解决回款问题，也能更精准的监测回款率。
医保基金直接结算的难点在于需要第三方监管账户，涉及多部门，容易扯皮。福建三明的医保基金直接结算模式主要是设立第三方监管账户，医疗机构不经手货款，当然除此之外，其中还有很多需要主要部门的担当和魄力的细节问题。
直到2023年，福建仍在解读中提出，部分文件存在对“属地管理，分级结算”原则的界定仍不够明确等问题，为进一步指导全省医保药械货款直接结算工作，制定了《福建省医疗保障药械货款统一结算支付管理暂行办法》。
10｜CDC全票通过尼塞韦单抗纳入儿童免疫规划，用于预防RSV
近日，美国疾病预防与控制中心（CDC）免疫实践咨询委员会（ACIP）以10:0的投票结果一致推荐Beyfortus（尼塞韦单抗）纳入儿童和青少年免疫规划，用于预防婴儿由RSV引起的下呼吸道疾病，为即将进入或在第一个RSV流行季期间出生的新生儿和8个月以下婴儿提供保护。
据悉，RSV是引起婴儿严重呼吸道感染的重要病原，也是导致婴幼儿住院的首要原因。RSV感染不能产生永久性免疫，不能保护儿童免于再次感染。
免疫实践咨询委员会(ACIP)是由独立的健康专家组成的机构，为CDC提供疫苗使用人群和规范的建议。
Beyfortus得到了该委员会的一致推荐：8至19个月易感染严重RSV疾病的婴幼儿在进入第二个RSV流行季时继续接种Beyfortus。此外，ACIP还一致推荐将Beyfortus纳入儿童疫苗计划（VFC）。该计划旨在帮助那些无法负担疫苗接种费用的父母或监护人，确保所有儿童都有机会按时接种推荐的疫苗。
Beyfortus由赛诺菲（Sanofi）和阿斯利康（AstraZeneca）联合开发，将于2023-2024年RSV流行季前在美国上市。
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